Les Maladies Conformationnelles
De nombreuses maladies, particulièrement celles affectant les personnes âgées, résultent d’anomalies dans la structure et la conformation des protéines. Ces effets se traduisent aussi bien par les profonds changements structuraux constatés dans les maladies neurodégénératives (encéphalopathie spongiforme bovine, maladie d’Alzheimer), que par des modifications plus subtiles où les protéines mutantes ne sont pas addressées au bon endroit dans la cellule. Ces maladies imposent un énorme fardeau à la société. Au Québec, on estime que parmi les personnes de 65 ans et plus, 70 000 seront atteintes de la maladie d’Alzheimer et 25 000 de la maladie de Parkinson. La fibrose kystique (FK) touche à elle seule au Québec un nouveau-né sur 3600 – et dans la région du Saguenay–Lac Saint-Jean, une personne sur 15 est porteuse du gène responsable de la maladie.
• Les équipes de John Hanrahan et David Thomas ont développé un programme de recherche afin d’identifier des chaperones moléculaires capables de corriger le défaut d’adressage de la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire (CFTR) responsable de la maladie. Les efforts assidus de jeunes chercheurs doués, combinés à d’importantes subventions de recherche des fondations canadienne et américaine de la fibrose kystique (FK), ont conduit à l’identification de composants chimiques très prometteurs. Ces molécules corrigent le défaut de localisation de la protéine CFTR et augmentent son activité dans le contrôle du flux ionique des cellules. Ces composés proviennent de différentes classes de molécules chimiques, ce qui suggère des mécanismes d'actions multiples. Un des défis de l'avenir est de déterminer la structure de ces composés actifs en complexe avec leurs cibles protéiques.
• Le groupe de Gergely Lukacs étudie le trafic de CFTR ainsi que d'autres aspects de la biologie cellulaire et moléculaire de la FK. Avec l'acquisition prochaine d’un spectromètre de masse, Gergely Lukacs sera un participant majeur des plateformes technologiques.
• La RMN est un outil incomparable pour caractériser les interactions intermoléculaires. Elle est utilisée à la fois pour le criblage des composés (fragment-based screening ou SAR-by-NMR) et pour l'identification de site d’interactions sur la protéine. Elle peut même permettre de détecter si un composé affecte le repliement d’une protéine. L'équipe de Kalle Gehring a mené des études de RMN sur la protéine CFTR. Ces travaux ont démontré l'importance de l'ATP dans la stabilité de la protéine.
• Certaines formes du Parkinson sont le résultat de mutations génétiques qui causent le dépliement de la protéine produite par le gène muté. L'équipe de Kalle Gehring travaille en collaboration avec Edward Fon (Montreal Neurological Insitute) sur la structure tridimensionnelle du domaine ubiquitin-like de la protéine Parkin qui joue un rôle majeur dans la dégradation de protéines dans les neurones. Un mauvais fonctionnement de Parkin pourrait mener à l'accumulation de protéines potentiellement toxiques dans des cellules nerveuses à dopamine. La conception assistée par RMN de petites molécules favorisant le repliement de cette protéine mutante pourrait ouvrir la voie au développement de nouveaux inhibiteurs de la neurodégénérescence.
• Le "syndrome du long QT" (SLQT), conduisant à l'arythmie ou à l'arrêt cardiaque, est dû au blocage induit par des médicaments, des canaux potassiques transmembranaires du "human ether-a-go-go-related-gene" (hERG) localisés dans les membranes cellulaires du myocarde. Le groupe de recherche d’Isabelle Marcotte utilise la technique de RMN afin de déterminer les sites de liaison des médicaments cardiotoxiques sur le canal hERG, ainsi que les changements structuraux du canal causés par ces médicaments. L’équipe de Jason Young étudie le rôle des protéines chaperones dans la synthèse du canal hERG.